乙肝病毒(HBV)感染是全球主要公共衛(wèi)生問題之一，有超過2.5億人慢性感染HBV。而其中有超三分之一的人口集中在我國，人數(shù)接近1億人。NTCP工具細胞，特別是外源表達NTCP的肝癌細胞系如HepG2-NTCP和Huh7-NTCP，因其易操作、短周期、重現(xiàn)性佳的特點，在乙肝病毒(HBV)研究中扮演著至關(guān)重要的角色。這些細胞模型能夠有效模擬HBV的感染過程，為研究HBV的生命周期、宿主限制因子、病毒復(fù)制以及藥物篩選提供了一個強大而便捷的體外平臺。它們不僅有助于揭示HBV感染的分子機制，如DDX3作為宿主限制因子阻礙cccDNA轉(zhuǎn)錄，GPC5作為附著因子在感染入胞過程中的作用，還能通過直接與NTCP相互作用或下調(diào)NTCP表達來篩選和驗證抗病毒藥物的活性，例如環(huán)孢菌素A及其衍生物、雷帕霉素及其衍生物等。此外，這些工具細胞還促進了對HBV宿主特異性分子的發(fā)現(xiàn)，為發(fā)展支持HBV感染的小動物模型提供了可能，這對于乙肝相關(guān)研究和藥物開發(fā)具有重大意義。

基本信息

英文標(biāo)題：DCE-MRI functional NTCP modeling in SBRT for hepatocellular carcinoma

中文標(biāo)題：基于DCE-MRI功能NTCP模型的肝細胞癌立體定向體部放療研究

發(fā)表期刊：《Medical Physics》

影響因子：3.2

作者單位：

1.Department of Radiation Oncology, Montefiore Medical Center, Bronx, NY, USA

2.Institute for Onco-Physics, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY, USA

作者信息：Christian Velten, Megi Gjini, Wolfgang A. Tomé

研究背景

肝細胞癌(HCC)患者因肝功能受損，立體定向體部放療(SBRT)成為重要治療選擇。然而，傳統(tǒng)劑量參數(shù)(如平均肝劑量MLD)無法精準(zhǔn)預(yù)測肝功能惡化風(fēng)險(如ALBI分級升高)。動態(tài)對比增強磁共振成像(DCE-MRI)可提供局部肝功能的定量信息，但如何將其整合到正常組織并發(fā)癥概率(NTCP)模型中仍待探索。本研究旨在開發(fā)基于DCE-MRI功能加權(quán)NTCP模型，用于預(yù)測SBRT后ALBI分級升高的風(fēng)險。

研究方法

本研究基于68例肝細胞癌(HCC)患者的回顧性數(shù)據(jù)，通過動態(tài)對比增強磁共振成像(DCE-MRI)結(jié)合立體定向體部放療(SBRT)計劃，構(gòu)建功能加權(quán)正常組織并發(fā)癥概率(NTCP)模型。具體流程包括：

1.DCE-MRI功能圖譜生成：使用肝細胞特異性對比劑(Gd-EOB-DTPA)進行多時間點動態(tài)掃描，基于三室模型(血漿、間質(zhì)、肝細胞)對每個體素的對比劑動力學(xué)進行擬合，計算20分鐘內(nèi)對比劑時間曲線下面積(AUC20)，作為局部肝功能的定量指標(biāo)。

2.NTCP建模：將放療劑量轉(zhuǎn)換為等效生物劑量(EQD2，α/β=3 Gy)，結(jié)合Logistic損傷概率函數(shù)(參數(shù)：EQD50=17 Gy，k=1.68)，并通過AUC20的累積分布函數(shù)對高功能區(qū)域賦予權(quán)重，計算加權(quán)損傷分?jǐn)?shù)(fdmg)。最終NTCP模型通過誤差函數(shù)(μ=0.47，σ=0.12)和基線風(fēng)險(NTCP0=13%)預(yù)測總風(fēng)險。

3.模型驗證與優(yōu)化：對比功能加權(quán)與非加權(quán)模型，評估預(yù)測效能，并提出基于功能圖譜的放療計劃優(yōu)化策略，通過避開高功能區(qū)域降低毒性風(fēng)險。

實驗結(jié)果

圖1：肝細胞對比劑動力學(xué)的三室模型：血漿、間質(zhì)、肝細胞與膽道系統(tǒng)的交換路徑示意圖

室間隔模型示意圖，包含血漿(p)、血管外和細胞外(間質(zhì))空間(v?)、肝細胞(v?)及膽道系統(tǒng)。對比劑通過血漿輸送，依次經(jīng)歷以下過程：

1.血漿與間質(zhì)空間之間的交換;

2.間質(zhì)空間與肝細胞之間的交換;

3.肝細胞向膽汁的排泄。

圖2：肝癌患者DCE-MRI功能圖譜與體素對比劑動力學(xué)模型擬合示例

示例性擬合結(jié)果：

一名肝癌患者的DCE-MRI研究顯示推導(dǎo)出的AUC20功能圖譜(左圖)及對應(yīng)圖中標(biāo)記體素的模型擬合曲線(右圖)。DCE-MRI測量時間點以灰色十字標(biāo)記，虛線表示各體素擬合曲線的外推。圖中后部的對比劑缺損區(qū)域?qū)?yīng)腫瘤位置。

圖3：劑量依賴性肝單元損傷概率與NTCP模型擬合曲線

左側(cè)面板展示了劑量依賴性功能亞單位(FSU)損傷概率p(D)，參數(shù)為D50=17GyEQD2和k=1.68。

右側(cè)面板顯示總正常組織并發(fā)癥概率(NTCP)隨整體損傷分?jǐn)?shù)fdmg的變化關(guān)系，基線風(fēng)險NTCP0為 13%，模型參數(shù)μ=0.47、σ=0.12。

研究結(jié)論

功能加權(quán)NTCP模型顯著提升了ALBI分級升高的風(fēng)險預(yù)測能力：93%患者(63例)的損傷分?jǐn)?shù)(fdmg)低于0.3，對應(yīng)14.2%事件率;而fdmg≥0.3的高風(fēng)險組(5例)事件率達40%。DCE-MRI衍生的AUC20功能圖譜可指導(dǎo)放療計劃優(yōu)化，光子或質(zhì)子SBRT通過選擇性避開高功能區(qū)域，可降低預(yù)測NTCP(如病例4風(fēng)險降低6%)。該模型為肝功能受損患者的個性化劑量決策提供了工具，未來需在前瞻性臨床中驗證其優(yōu)化療效與安全性。